Ağrı, Enfeksiyon ve Zehir (3/3) - Bir Tıp Belgeseli

Pain, Pus, and Poison (3/3) - BBC Belgesel Serisi - Tıp Tarihi

Üçüncü bölümde toksisite bağlamında ilaç-zehir değişkenliğine değinilirken tıp tarihinde yaşanmış ilginç olaylardan örnekler verilmeye devam ediliyor. Üç bölümlük serinin sonuncusu.   

NOTLAR

Walton Hall in Yorkshire

1835 – Yaşlı bir eşekle çıplak ayakla yürüyüşe çıkarmış.

All medicines are poison and and all poisons should be considered as medicine

Charles Waterton

Walton Hall squire

eccentric – double jointed, can scratch the back of his ear with his big toe

Avid tree climber. 80 yaşına kadar tırmanmış.

Sometimes hides under tables and bites people’s legs while dining

Travelled the globe and collected eccentric objects.

20 yıl Amazon ormanında yaşadı. Burada Amerindian kabilelerinden biriyle arkadaşlık kurdu. Macushi.  Kullandıkları bir zehrin formülünü almış. Wourali isimli bir vine key ingredient.

Strychnos toxifera’ymış. Curare

Poison darts – blackness n the end is the poison part

Waterton – William Sewell (leading vet) Benjamin Brodie üçlüsü

Brodie önce küçük hayvanlarda test etti, sonra eşek üzerinde denmeye karar verdiler. Hayvan kolapsa girip nefes almayı kesince trakeotomiyle müdahale ettiler. Bellows ile hava pompaladılar. İki saat sonra durdular, iyi gibiydi, tekrar fenalaşınca devam ettiler. Dört saat sonra iyileşti. Curare’nin sadece solunum ve hareket kaslarını etkilediğini tespit ediyorlar. Kalbe etkisi yok.

Fred Prescott – one of the 20th cent. self-experimenters. Cerrahide muscle ralaxant olarak etkili olduğunu göstermek için belli dozda kendine enjekte etti.

Waterton günlüklerinde kullandıkları eşeğin en iyi şartlarda bakılmasını yazmış. Zaten 25 yıl daha yaşadı ve 1839’da öldü eşek. Yerel gazetedeki ölüm ilanında tıbba katkısı belirtildi.

Waterton Konağı

Waterton 

William Sewell (leading vet) 

Benjamin Brodie

Life-insurance became popular which also led to financially motivated murders by poison.

Victorian dönemindeki high profile olgulardan biri Mary Anne Cotton’dı. Dört kere evlendi. Kocalarından üçü iyi sağlık sigortasına sahipmiş. Ayrıca 10 çocuğu gastric-related ilness’dan öldü. Onların da çoğu sigortalıydı. Annesi, sevgilisi ve eşinin kızkardeşi de öldü. Onların sigortası da ona kaldı :)) Bununla da kalmadı, 1872’de 16 yakın arkadaşı ve ailesinden birileri de öldü. Sadece 7 yaşındaki üvey oğlu Charles Cotton hayatta kaldı. Bir işe verdi onu. Ama bir süre sonra o da öldü. İş yeri sahibi ölümden şüphelendi. Polise haber verdi. Mezar açıldı. They suspected foul play and exhumed him.

Sonuçta arsenikten şüpheleniyorlar.

Arsenik kümülatif bir zehir which means u don’t excrete the dose. The more u get, the more it builds up in the body. Yemeğe karıştırması kolay.

Mahkeme başladı. Charles Cotton’ın vücudunda arsenik bulunması annenin suçunu ispatlayacaktı. O zamanlar sık sık arsenik zehirlenmesi görüldüğünden Reinsch testi diye bir test uygulanıyordu.

Çocuğun mide ve bağırsaklarından alınan örnekler asit ve bakırla ısıtıldı. Arsenin varsa, bakır koyu griye dönüşecekti. Merkür bromid ile ıslatılmış kağıda konulduğunda alameti farikası sarımsı kahverengi lekeyi bırakacaktı.

İncelemeler sununda arsenik çıktı. Mary Ann 1873’de asıldı. Annesi, 3 kocası, 10 çocuğu ve iki arkadaşının ölümleri konusunda bir mahkeme olmadı.

19yy da gizemli zehirlenme olaylarına sık rastlanıyordu. Sinister poisoners and unfortunate accidents. Bu açıdan forensic science’ın temeli arsenik üzerine çalışmalarla şekillendi.

Arsenc trioxide rat poison olarak satılıyordu serbestçe piyasada.

Punch cartoon about arsenic

1849’da farmasötik firmaları meclise gidip zehirlenmelere bir çare bulmalarını istedi. 1851 Arsenic Act çıktı ve satışlar sınırlandı. Satılan kişilerin kaydının tutulması şartı getirildi.

A few years and many murders later…

Ölümler devam etti. Herkes satabiliyordu. Sonunda meclis daha sıkı tedbirler getirdi. Bu kimyasallar pharmacy’nin bir business olarak tanınmasını sağladı.

Belladonna – deadly nightshade

Eskiden kadınlar göz bebeklerini büyütmek için bu bitkinin suyunu gözlerine sürdüğü için ismi güzel kadın anlamına geliyor.

19yy da active ingredient izole edildi. Atropine.

Birkaç dakikada etkili. Mosley kendi sağ gözüne damlattı ve karşılaştırdı pupil’leri.

Atropin’in panzehiri bir başka zehir.

 

1864 – Prag – Bir doktor 4 mahkumu tedavi ediyor. Eczaneye girip alkol diye atropin içmişler. Atropine poisoning. Oftalmolog arkadaşı Calabar bean ekstraktı vermesini tavsiye eder.

Calabar bean contains pharmacologically active alkaloids one of which was physostigmine that constricts the pupils. Belki diğer etkileri de aynı şekilde tersine çevirebilir diye düşünüyor. Bir gün içinde olumlu sonuç. En kötü durumdakinde deniyor önce.

Atropin o günlerde insecticide panzehiri olarak da sık kullanılmaya başlandı. Ayrıca bazı kalp kondisyonlarında.

WW1

17 milyon ölüm ve kayıp

1917’de Belçika’daki askerler peppery bir koku ve altın renkli bir duman rapor etti. 24 saat içinde kaşınmaya başladılar ve her yerlerinde blisters çıktı. Incurable sores. Kan tükürme. Mustard Gas. Deriden de emilebiliyor. Giyinik bile olsan güvende değilsin. Ölüm 6 hafta sürebiliyor. Korkunç bir bir ölüm. Weaponized gases. Başka gazlar da var. Kaiser Wilhelm Inst.’de yapılıyor. Sorumlu yönetici Fritz Haber. Prestijli Karlsruhe üni’de prof. Karısı da çalışma arkadaşı bir kimyager: Clara Immerwahr. Nobel de aldı ileride ama kimyasal silah yapımında büyük rol oynadı. Alman ordusunun bilimle pek bir ilgisi yok o dönem ama ısrarcı oluyor. Batı cephesindeki ilk kimyasal saldırıyı kontrol etti.

He said: “Death is death, however it is inflicted”

Eşi Clara kimyasallarla uğraşmamasını için çok dil döküyor. Herkesin ortasında hain diyor karısına.

İlk kullanımda 5-10.000 insan öldürüyor. Haber yüzbaşılığa terfi ediliyor. Berlin'e zaferle dönüyor. Eşiyle tartışmaları sürüyor. Bilime ve vatanına bir borç olarak görüyor Haber. Sonunda Clara harekete geçiyor vazgeçiremeyince.

Geceyarısı. Clara eşinin silahını alıyor. Dışarı çıkıyor ve kendini kalbinden vuruyor. Aynı gün herif Ruslara karşı gaz uygulanmasını yönetmek için cepheye gidiyor. Annesinin cansız bedenini 13 yaşındaki oğulları buluyor. Sonrasında da gazın silah olarak kullanımı için çalışıyor. Çalışma arkadaşları başka gazlar da üretiyor.

WW1’in “Chemists’s War” olarak anılmasının sebeplerinden biri de bu.

Clara Immerwahr

Mustard gazının hikayesi burada bitmez. İkinci dünya savaşı yaklaşıyor. Yale Tıp Fakültesi. Mustard Gazına karşı panzehir bulmak için çalışılıyor. Louis Goodman ve Alfred Gilman

Kütüphanede WW1’de mustard gazına maruz kalmış askerlerin vakalarını okudular. Ortak özellik olarak aşırı düşük WBC tespit ettiler. Buradan kansere karşı sürpriz bir tedavi çıktı.

Kanser DNA’daki mutasyon sonucu ortaya çıkar. These genetic mutations either promote excess cell growth or remove the normal safeguards that limit cell division. Either way, the cell begins to divide uncontrallably. Özellikle leukocyte’lar bu duruma daha meyillidir. Goodman ve Gilman buradan hareketle düşündü: eğer hardal gazı normal WBC’leri öldürebiliyorsa, belki malignant olanların da yok edilmesinde kullanılabilir..

Hayvan testleri başarılı olunca insan denek aramaya başladılar. JD olarak bilinen bir lenfoma hastası buldular. Yale’de bu deneyin ayrıntılı notları mevcut. Polish immigrant in his 40s. Metal worker. Çenesinden büyük bir tümör var. Artık yutkunamıyor, gece uyuyamıyor. Could not fold his arms across his chest because cancer under his arms were so massive.

Case conference concluded by this line: “patient’s outlook is utterly helpless on the present regimen”

1942’de ilk enjeksion. Nitrogen mustard verildi. Savaş dönemi olduğu için sadece Substance X olarak not ettiler.

Gittikçe iyiye gidiyor. Ama geç kalınmıştır. 6 ay kadar sonra ölür. Notlarda “died” olarak kısaca belirtilir. Nitrogen mustard bölünen hücrelerin DNAsına bağlanır. Bu hücrelerin self-destruct mekanizmasını harekete geçirir. Kanser tedavisinde kullanılan ilk ilaç. Modern kemoterapinin başlangıcı.

Tüm kemoterapötik ajanların ortak özelliği canlı hücreleri öldürmek. Mustard nitrogen hala bazı kanser tiplerinde kullanılıyor.   

Louis Goodman ve Alfred Gilman

Toxicity? Hangi madde ne zaman toksik?

16th century physician and chemist Paracelsus:
“All substances are poisonous. Zehirliliği doz belirler”

Su bile fazla içersen öldürebilir. Beyin hücreleri şişer ve koma ve ölüm.

Bir iki saatte 7 litre içersen sağ kalma ihtimalin %50.

Toksisite türe göre de değişir. Bu boyutta bir köpek için iki tablet çikolata ölümcül olabilir. Theobromine. vomiting, heart probs and convulsions in dogs.

Type of exposure da önemli

Ingested, inhaled, or injected?

One measure of lethality is the LD50.

While anything can be poisonous, substances with an LD50 less than 100 mg per kg tend to be called poisonous.

On this scale, most chemotherapy agents  including mustard gas would register 1-4 mg / kg

Dash for cash

It should not be forgotten that while poisons can be medicines, medicines can be poisons too

Chemi-Grunenthal Alman ilaç fabrikası. İlaçlara hücum dönemi. Fazla test edilmiyor. Staffed by many former Nazis.

Yeni buldukları bir ilaç o zamanlar sleep disorder için kullanılan barbitüratlara benziyor. Piyasaya sürüldü. Insomnia, cough cold headache karşıtı olarak satıldı. Pregnant women’da morning sickness’a da iyi geliyor özellkle. 1960lara gelindiğinde tüm dünyada satılıyor. Around this time, babies borned with missing limbs, deformed morphology started to rise. Sonunda genç bir Avusralyalı doktorbebeklerden ziyade annelere odaklandı ve gerçeği gördü. Hepsi gebeliklerinin ilk aylarında morning sickness’dan muzdaripti. Hepsi distaval kullanmıştı. Its generic name was Thalidomide.

10.000 civarı bebeğin ciddi bir sakatlıkla doğduğu tahmin ediliyor.

Bunların yarısı erişkin olamadan öldü.

ABD. 1960. Thalidomide’in suçlu olduğunun anlaşılmasından bir yıl önce. Francis Kelsey FDA’da işe başlıyor. İlk görevi Thalidomide’in piyasaya sunulması için yapılan başvuruyu değerlendirmek. O sırada dünyanın geri kalanında piyasada. Klinik araştırma sonuçlarından ziyade iyi olduğuna dair şahitlikler vardı. Yeterli görmedi ve bu haliyle onaylanamayacağını söyledi. Bir başvuru daha geldi FDA’ya. Kelsey bundaki safety data’nın da yeterli olmadığı sonucuna vardı. Firmanın tüm baskılarına karşın yine ruhsat vermeyi reddetti. Tüm tehditlere karşın she stood her ground as a scientist, as an FDA official. Persevered. 1961’de ilacın korkunç yüzü ortaya çıkınca, Kelsey’ye Kennedy tarafından madalya verildi.

Thalidomide faciasından sonra yeni kanunlar ve talimatnameler çıkarıldı.

Thalidomide led to tighter regulations which was a good thing.

Thalidomide caused birth defects by blocking the formation of new blood vessels. Growing limbs were particularly vulnerable.

Ama iyi etkileri de oldu. Leprosy hastalarına verildiğinde bir günde bu kadar fark yarattı.

Multiple Myeloma (tedavisi zor bir kanser türü) için de etkiliydi.

Cüzzam hastası, Talidomid öncesi 

Cüzzam hastası, Talidomid sonrası

Mineraller, bitkisel kimyasallar ya da yeni bileşikler üzerinde çalışıldığı gibi mikropların salgıladığı kimyasallar da çalışılıyor.

Örn: Clostridium botulinum

Botulinum toxin is the most poisonous substance known to man.

Birkaç kaşıkla tüm Britanya, birkaç kilo tüm insanları öldürmeye yeter.

Botulinum toxin = botox

Produced by bacteria. First discovered by poorly prepared sausages during the 18th century.
It was named after the Latin for sausage, botulus.

Deadliest of the deadly

Commonly kills via respiratory failure

Curare’de olduğu gibi bellows ile birkaç saatte kurtaramazsın. Haftalarca makineye bağlı kalması lazım.

Botox works by preventing muscles from receiving nerve signals. Botox is an enzyme. Destroys vital proteins. Only the growth of new nerve endings can restore muscle function. And this can take months. It’s a neurotoxin. Migrain, leaky bladder, excess sweating’e çare olabiliyor. Main use is ironing out wrinkled aging faces by destroying the nerves that cause frowning. Kendi üstünde denemiş. Yeni nerve ending oluşunca etkisi geçiyor.

Hundred trillion pounds per kilo

Most expensive product on earth.

Böcek ve örümcek zehirleri de araştırılıyor

Mesela beyin tümörlerinde sağlıklı sağlıksız dokuları ayırt etmek, ne kadarının alınacağını anlamak zor.

Normalde 2 cm’lik bir tümör gördüğümüzde, bundan birkaç cm ötede tümör hücreleri yayılmış olabiliyor.

Chlorotoxin böceklerin bir nörotoksini. Hareketsiz kılıyor böcekleri. İnsanlardaysa kanser hücrelerini yok etme etkisi var. Affinity for cancer cells. Yüzeylerindeki reseptörlere bağlanıyor ama öldürecek kadar güçlü değil ama floresan boya ile işaretlendiğinde kanser hücrelerinin ayrılmasını sağlar.

Operasyonda infrared ışığa geçilince mavi kısımlar tümör oluyor. Böylece mikroskopik tümörler dahi tespit edilip alınabiliyor.

Death Stalker, or Leiurus quinquestriatus

Yılan zehirinden antihypertensive drug yapıldı

Lethal cone snail’den dünynın en güçlü painkiller’ı.

İnsanların genomlarında slight variations and subtle changes var. Bunlar bazı ilaçlara karşı vücudun cevabının değişik olması sonucunu doğuruyor. Şu anda patolojik inceleme maliyetiyle yapılabiliyor. Personalized medicine.